COVID-19 ir mazuļu vīruss. Tas sastāv tikai no 29 olbaltumvielām. Neskatoties uz to, koronavīruss jau ir nogalinājis 80 000 cilvēku un visu pasauli izjokojis. Turklāt ir ļoti maz trūkumu, kurus var izmantot. Atlantic raksta par to, ko zinātnieki jau ir iemācījušies par vīrusu un kā viņi plāno cīnīties ar jauno slimību.
Divdesmit deviņi. Tas ir maksimālais olbaltumvielu daudzums jaunā koronavīrusa arsenālā, lai uzbruktu cilvēku šūnām. Tas ir, 29 olbaltumvielas pretstatā desmitiem tūkstošu olbaltumvielu, kas veido daudz sarežģītāku un smalki organizētu cilvēka ķermeni. 29 olbaltumvielas, kas ir sagrābušas pietiekami daudz šūnu pietiekami daudzos organismos, lai nogalinātu vairāk nekā 80 000 cilvēku un aizturētu pasauli.
Ja kļūst iespējams apturēt COVID-19 (ar vakcīnas, ārstēšanas, zāļu palīdzību), tas tiks izdarīts, bloķējot šādus proteīnus tā, lai tie nevarētu uztvert, nomāc un apiet cilvēka šūnu mehānismu. Koronavīruss ar nožēlojamajiem 29 proteīniem var šķist primitīva maza lieta, bet tieši tas apgrūtina cīņu. Viņam ir ļoti maz trūkumu, ko izmantot. Salīdzinājumam - baktērijas var saturēt simtiem olbaltumvielu.
Zinātnieki cenšas atrast SARS-CoV-2 koronavīrusa, kas izraisa COVID-19 slimību, ievainojamības, jo janvārī tika atklāts, ka tas varētu izraisīt noslēpumainus pneimonijas gadījumus Ķīnā, Uhanā. Trīs īsos mēnešos laboratorijas visā pasaulē spēja mērķēt uz atsevišķiem proteīniem, rekorda ātrumā aprēķinot un uzzīmējot dažas to struktūras atoma pēc atoma. Citi pētnieki pēta atgūto cilvēku molekulārās bibliotēkas un asinis, meklējot vielas, kas varētu stingri saistīt un nomākt šos vīrusu proteīnus. Tagad tiek pārbaudīta vairāk nekā 100 apstiprinātu un eksperimentālu zāļu lietošana pret COVID-19. Marta vidū pirmajam brīvprātīgajam tika injicēta eksperimentālā vakcīna no uzņēmuma Moderna.
Un daži pētnieki pārbauda, kā šie 29 proteīni mijiedarbojas ar dažādām cilvēka šūnas daļām. Pētījuma mērķis ir atrast zāles, kas uzbrūk saimniekam, bet ne vīrusu. Tas, šķiet, ir tālu no cīņas ar vīrusu, taču šādi meklējumi ļauj izsekot vīrusa replikācijas ciklam. Atšķirībā no baktērijām, vīrusi nevar sevi nokopēt. "Vīruss izmanto nesējmehānismus," saka mikrobiologs Adolfo Garsija-Sastre no Ikaņas medicīnas skolas Mount Sinai medicīnas centrā. Viņi pievīla saimnieka šūnas, lai kopētu vīrusu genomus un veidotu vīrusu olbaltumvielas.
Viena ideja ir pārtraukt šāda veida darbu, kas sākts pēc vīrusa pieprasījuma, netraucējot normālu šūnas darbību. Diez vai ir iespējams izdarīt analoģiju ar antibiotiku, lai apkarotu SARS-CoV-2, kas bez izšķirības nogalina svešas baktēriju šūnas. “Es domāju, ka tā drīzāk atgādina vēža terapiju,” man sacīja Kevans Škats, Sanfrancisko Kalifornijas universitātes farmakologs. Citiem vārdiem sakot, mēs varam runāt par savvaļas devušos cilvēka šūnu selektīvu iznīcināšanu. Tas ļauj tikt galā ar papildu mērķiem, bet tas arī rada problēmu. Zāles ir daudz vieglāk pateikt atšķirību starp cilvēku un baktēriju, nevis starp cilvēku un cilvēku, kurš piedzīvojis vīrusu uzbrukumu.
Tādējādi pretvīrusu zāles reti kļūst par “brīnumlīdzekli”, ko antibiotikas paredzētas baktēriju apkarošanai. Piemēram, narkotika Tamiflu var samazināt SARS ilgumu par dienu vai divām, bet tā nevar pilnībā izārstēt šo slimību. HIV un C hepatīta zāles jāsajauc ar divām vai trim citām zālēm, jo vīruss var ātri mutēt un kļūt rezistents. Labās ziņas par SARS-CoV-2 ir tas, ka vīrusa standartiem tas ļoti ātri nemutē. Slimības gaitā jūs varat izvēlēties citus mērķus ārstēšanai.
Reklāmas video:
Novērst vīrusa iekļūšanu šūnā
Sāksim ar to, kur parādās vīruss. Vīruss nokļūst saimnieka šūnā. SARS-CoV-2 ir pārklāts ar konfekšu olbaltumvielu smailēm. Šo muguriņu gali var saistīties ar ACE2 receptoru, kas atrodas dažās cilvēka šūnās. Tieši šo smailo olbaltumvielu dēļ koronavīrusi no grupas, ieskaitot SARS-CoV-2, MERS-CoV (Tuvo Austrumu elpceļu sindroma koronavīruss) un SARS (SARS vīruss), ieguva savu vārdu - galu galā viņi rada sava veida vainagu. Trīs koronavīrusi ir tik līdzīgi to smailo olbaltumvielu dēļ, ka zinātnieki izmanto MERS un SARS ārstēšanas stratēģiju, lai apkarotu SARS-CoV-2. Moderna vakcīnas klīniskie pētījumi varēja sākties tik ātri, jo tie balstās uz iepriekšējiem pētījumiem par MERS proteīnu.
Punktu olbaltumviela ir arī antivielu terapijas uzmanības centrā. Šādu ārstēšanu var izstrādāt ātrāk nekā jaunu tableti, jo šajā gadījumā tiek iesaistīts cilvēka imūnsistēmas stiprums. Imūnsistēma piespiež olbaltumvielu savienojumu, ko sauc par antivielām, lai neitralizētu svešus proteīnus, piemēram, tos, kurus pārnēsā vīruss. Dažas amerikāņu slimnīcas mēģina pārpludināt pacientus ar antivielām bagātu plazmu no tiem, kas ir veiksmīgi noslēguši līgumu ar COVID-19. Mūsdienās pētnieku grupas un biotehnoloģiju uzņēmumi testē arī atgūto cilvēku plazmu, lai noteiktu antivielas, kuras rūpnīcās var ražot lielos daudzumos. Spike proteīns ir pilnīgi loģisks antivielu mērķis, jo ārpus vīrusa to ir daudz. Arī šeit ir noderīgas līdzības starp SARS-CoV-2 un SARS."Tas ir tik līdzīgs SARS, ka mēs saņēmām iesākumu un veicām iesākumu," saka programmas vadītāja Eimija Dženkinsa no Aizsardzības progresīvo pētījumu projektu aģentūras, kas finansē četras dažādas komandas, kas strādā ar antivielu terapiju. COVID-19 ārstēšanai.
Bet ar SARS-CoV-2 vīrusu nepietiek tikai, lai tā smailes olbaltumvielu pievienotu receptoriem, lai iekļūtu šūnā. Faktiski mugurkauls ir pasīvs, līdz tas sadalās divās daļās. Vīruss izmanto citu cilvēka fermentu, teiksim, furīnu vai TMPRSS2 (disonējošs nosaukums), kas netīši aktivizē smailes olbaltumvielu. Daži eksperimentālie medikamenti ir izstrādāti, lai novērstu šos fermentus no nejaušas vīrusa darbības. Viens no iespējamiem malārijas zāļu hidroksihlorhokīna hipes uzlabošanās mehānismiem, uz kuriem Trump ir nostiprinājies, ir tieši ērkšķu aktivitātes nomākšana.
Kad smailes proteīns ir aktivizēts, SARS-CoV-2 saplūst ar saimnieka šūnas membrānu. Viņš iepludina savu genomu un nonāk iekšā.
Traucēt vīrusa pavairošanu
Cilvēka šūnai SARS-CoV-2 kails genoms šķiet specifisks RNS tips - molekula, kas parasti dod norādījumus jaunu olbaltumvielu pagatavošanai. Tāpēc cilvēka šūna, būdama kā karavīrs, kurš saņēma jaunu pavēli, paklausīgi sāk ražot jaunus vīrusu proteīnus, un parādās jauni vīrusi.
Replikācija ir sarežģīts process, ko var ietekmēt pretvīrusu zāles. "Tajā ir iesaistīts daudz, daudz olbaltumvielu … un parādās daudz potenciālo mērķu," saka virusoloģe Melānija Ota, kas strādā Gladstone Research un Kalifornijas Universitātē, Sanfrancisko. Piemēram, eksperimentālais pretvīrusu līdzeklis Remdesivir, kurā tiek veikti klīniskie pētījumi par tā piemērotību COVID-19 ārstēšanai, ietekmē vīrusa proteīnu, kas kopē RNS, un pēc tam tiek traucēts genoma kopēšanas process. Citas vīrusa proteāzes olbaltumvielas ir vajadzīgas, lai atbrīvotu vīrusu proteīnus, kas ir savienoti vienā garā virknē, lai tie varētu atdalīties un palīdzētu vīrusam sevi replicēt. Un daži proteīni palīdz modificēt cilvēka šūnas iekšējo oderi,izveidojot tur burbuļus, kas pārvēršas par mazām vīrusu ražotnēm. "Replikācijas mehānisms atrodas uz aploksnes, un tad pēkšņi sāk ražot tonnas vīrusu RNS, darot to atkal un atkal," man stāstīja Merilendas Medicīnas skolas universitātes virusologs Metjū Fridmens.
Papildus olbaltumvielām, kas palīdz vīrusam pašam replicēties, un smailes olbaltumvielām, kas veido koronavīrusa ārējo kapsulu, SARS-CoV-2 ir ļoti noslēpumainu "papildu olbaltumvielu" komplekts, kas ir unikālas un unikālas šim vīrusam. Ja mēs saprotam, kam šie papildu proteīni ir paredzēti, zinātnieki var atklāt citus veidus, kā SARS-CoV-2 mijiedarbojas ar cilvēka šūnu, sacīja Freeman. Iespējams, ka papildu olbaltumvielas palīdz vīrusam kaut kā apiet cilvēka šūnas dabisko pretvīrusu aizsardzību. Šajā gadījumā tas ir vēl viens potenciāls narkotiku mērķis. "Ja jūs pārtraucat šo procesu," sacīja Freeman, "jūs varat palīdzēt šūnai nomākt vīrusu."
Lai imūnsistēma neizdotos
Visticamāk, pretvīrusu zāles ir visefektīvākās infekcijas agrīnajā stadijā, kad vīruss ir inficējis dažas šūnas un pats izveidojis dažas kopijas. “Ja pretvīrusu zāles tiek ievadītas pārāk vēlu, pastāv risks, ka imūnkomponents šajā laikā jau ir sabojāts,” saka Ott. Konkrētajā COVID-19 gadījumā tie pacienti, kuri smagi saslimst un neārstējami pārdzīvo tā saucamo citokīnu vētru, kad slimība izraisa vardarbīgu un nekontrolētu imūno reakciju. Tas ir nedabiski, bet citokīnu vētra var vēl vairāk ietekmēt plaušas, dažreiz ļoti nopietni, jo tas izraisa šķidruma uzkrāšanos audos. Par to runā Sentdžūdas bērnu pētījumu slimnīcas imunologs Stefans Gottsčalks. TādējādiVēl viens veids, kā cīnīties ar COVID-19, ir mērķēt uz imūno reakciju, nevis uz pašu vīrusu.
Citokīnu vētra notiek ne tikai COVID-19 un citu infekcijas slimību laikā. Tas ir iespējams pacientiem ar iedzimtām slimībām, ar autoimūnām slimībām, tiem, kam ir veikta kaulu smadzeņu transplantācija. Zāles, kas nomierina imūnsistēmu šādiem pacientiem, tagad tiek pārorientētas cīņai pret COVID-19, izmantojot klīniskos pētījumus. Alabamas Universitātes reimatologs Randijs Krons plāno veikt nelielus imūnsupresanta Anakinra izmēģinājumus, ko šobrīd lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Tiek pārdoti arī citi komerciāli pieejami medikamenti, piemēram, tocilizumabs un ruksolitinibs, kuri tika izstrādāti artrīta un kaulu smadzeņu ārstēšanai. Cīņa ar vīrusu infekciju, nomācot imūnsistēmu, ir diezgan problemātiska,jo pacientam vienlaikus jābūt atbrīvotam no vīrusa.
Vēl vairāk, saka Krons, COVID-19 slimības statistika norāda, ka citokīnu vētra šīs slimības laikā ir unikāla, pat salīdzinot ar citām elpceļu infekcijām, piemēram, gripu. “Tas ļoti ātri sākas plaušās,” saka Krons. Bet tajā pašā laikā tas mazāk ietekmē citus orgānus. Šādas citokīnu vētras biomarķieri nav tik "briesmīgi" augsti kā parasti, lai gan plaušas ir smagi skartas. Galu galā COVID-19 un vīruss, kas izraisa šo slimību, zinātnei nav zināmi.
Sākotnējie pētījumi, lai izveidotu zāles COVID-19, ir vērsti uz esošo zāļu atkārtotu izvietošanu, jo tādā veidā pacients slimnīcas gultā var kaut ko iegūt ātrāk. Ārsti jau zina to blakusparādības, un uzņēmumi zina, kā tās radīt. Bet maz ticams, ka šīs atkārtoti piedāvātās zāles būs COVID-19 panaceja, ja vien pētniekiem nav neticami paveicies. Tomēr šie medikamenti var palīdzēt pacientam ar vieglu slimības formu, neļaujot viņam attīstīties smagā formā. Tādējādi tiks atbrīvots viens ventilators. “Laika gaitā mēs noteikti gūsim lielus panākumus, bet pagaidām mums ir kaut kas jāsāk,” saka Garsija-Sastre.
Sāra Džana (SARAH ZHANG)