Doktora vājprātīgo hromosomu
Viens pārlidoja dzeguzes ligzdu - tā bija amerikāņu rakstnieka Kena Keseja romāna nosaukums. Pēc šī darba tika uzņemta brīnišķīga filma. Šķiet, ka tieši tad daudzi cilvēki pirmo reizi dzirdēja par Dauna sindromu, lai gan šodien ļoti maz cilvēku zina, kas tas patiesībā ir.
Šo sindromu pirmo reizi aprakstīja angļu ārsts Lengdons Dauns (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). 1866. gadā novērojumos par idiotu etnisko klasifikāciju viņš aprakstīja cilvēku ar garīga rakstura traucējumiem morfoloģiskās īpašības. Šāds bērns ārēji atšķiras no citiem bērniem: viņam ir slīpa acu forma, maza galva, plakana seja, neregulārs kodums, īsas rokas un kājas. Viņam ir traucēta kustību koordinācija un slikts muskuļu tonuss.
Papildus detalizētam ārējo pazīmju uzskaitījumam Dr Down arī atzīmēja, ka bērniem ir bieži sirds un endokrīnās sistēmas defekti un ka bērni ar invaliditāti ir mācāmi. Leins norādīja uz artikulatīvās vingrošanas nozīmi viņu runas attīstībā, kā arī uz bērnu tieksmi atdarināt, kas var veicināt viņu mācīšanos. Lengdons Dovs pareizi konstatēja, ka šis sindroms ir iedzimts, taču kļūdaini to saistīja ar vecāku tuberkulozi. 1887. gadā Dovs publicēja pilnīgāku monogrāfiju "Bērnu un pusaudžu garīgās slimības" ("Par dažām bērnības un jaunības garīgajām ciešanām"). Vēlāk garīgās atpalicības sindroms tika nosaukts Dr Down.
Lengdons Duns kļūdaini uzskatīja, ka bērna garīgā invaliditāte ir saistīta ar vecāku tuberkulozi. Šodien ir zināms, ka mazuļa ar Dauna sindromu risks ir atkarīgs no mātes vecuma. Gadu gaitā ģenētisko kļūdu skaits palielinās, palielinās risks saslimt ar slimu bērnu. Sievietēm līdz 25 gadu vecumam slima bērna piedzimšanas varbūtība ir 1/1400, līdz 30 - 1/1000, 35 gadu vecumā risks palielinās līdz 1/350, 42 gadu vecumam - līdz 1/60 un 49 gadu vecumam - līdz 1 / 12. Dīvainā kārtā svarīgs ir arī mātes vecmāmiņas vecums. Jo vecāka bija vecmāmiņa, kad viņa dzemdēja meitu, jo lielāka varbūtība, ka viņa dzemdēs savu mazdēlu vai mazmeitu ar Dauna sindromu
Lengdons Dovs minēja arī apbrīnojamu piemēru vienam no saviem pacientiem, kuram ar mongoloīdu seju un citiem raksturīgiem skeleta traucējumiem tomēr bija pārsteidzoša atmiņa, un viņš ārstam nolasīja milzīgas fragmentus no slavenā britu vēsturnieka Edvarda Gibbona (1737-1794) pamatdarba. "Romas impērijas noriets un krišana." Šodien mēs ar šo piemēru atzīmēsim, ka atšķirībā no Alcheimera slimības Dauna sindroma patoloģija neattiecas uz jūraszirdziņa ģiru vai hipokampu, kas atrodas dziļi smadzeņu temporālajās daivās un kas ir galvenā limbiskās sistēmas struktūra. Hipokampa bojājums cilvēkiem pasliktina atmiņu par notikumiem, kas ir tuvu bojājuma brīdim, iegaumēšanu, jaunas informācijas apstrādi un telpisko signālu atšķirību.
Trešais ritenis
Gandrīz gadsimtu pēc sindroma aprakstīšanas zinātnieki joprojām nevarēja saskaitīt cilvēka hromosomu skaitu. Visbeidzot, tas tika izdarīts, un ārsti, kas nodarbojās ar kritumu problēmu, par pārsteigumu atklāja, ka smadzeņu un sejas skeleta patoloģiju izraisīja tā sauktā trisomija jeb 21. pāra trīs hromosomu klātbūtne. Slimības cēlonis ir hromosomu atšķirības procesa pārkāpums gametu (olšūnu un spermas) veidošanās laikā, kā rezultātā bērns saņem no mātes (90% gadījumu) vai no tēva (10% gadījumu) papildu 21. hromosomu.
Vēlāk izrādījās, ka Dauna sindroms var rasties arī normāla 21. pāra hromosomu, tas ir, divu klātbūtnē. Bet šajā gadījumā notiek vienas no hromosomām sadaļas dublēšanās vai dubultošanās, kā rezultātā parādās hromosomas anamāls fragments ar nenoteiktu skaitu nezināmu gēnu. Tikai pēc cilvēka genoma dekodēšanas pabeigšanas sāka pakāpeniski noskaidroties.
Ferments ir suģestējošs
Galvenais sasniegums slimības ģenētiskā rakstura izpratnē bija saistīts ar nezināmu olbaltumvielu atklāšanu. Tam bija izteiktas fermentatīvās īpašības, kas tika atklātas imūnsistēmas (T-limfocītu) šūnu attīstības ģenētiskā fona izpētes laikā pēc to aktivizēšanas ar dažādu antigēnu palīdzību. T-limfocīti jo īpaši ietver "palīgus", kas palīdz izraisīt imūnreakciju.
Aktivētos limfocītos palielinās tā sauktā kodolfaktora NFAT koncentrācija, kas no citoplazmas pāriet uz šūnu kodolu un “ieslēdz” imūnās aizsardzības gēnus. Viens no šiem gēniem ir DNS gabals, kas kodē olbaltumvielu kanālu, caur kuru kalcija joni nonāk citoplazmā. Kalcija koncentrācijas palielināšanās aktivētos T-limfocītos izraisa to attīstību un dalīšanos, tāpēc pats imūnais process.
Reklāmas video:
Dauna sindroms ir saistīts ar ģenētiskām novirzēm 21. hromosomu pārī. Nozīmīga loma tajā ir nesen pētītajam DYRK enzīmam, kura gēns atrodas tiešā "Dauna sindroma kritiskās zonas" tuvumā. Mākslinieks: Lorensa Bērklija Nacionālā laboratorija
RNS interferences metode, kas ietver mazu RNS molekulu "iejaukšanos", kas ar specifisku enzīmu palīdzību iznīcina garās kurjera RNS molekulas, kas pārnēsā ģenētiskas "komandas" no kodola līdz citoplazmai, ļāva dažus gēnus "izslēgt" un detalizēti izpētīt visu procesu.
Toreiz tika atklāts nezināms proteīns - fermenta kināzes ar divējādu funkciju, un to sauca par "duālo specifisko kināzi" (DYRK). No vienas puses, tas "dzēš" kalcineirīna aktivitāti, tādējādi saglabājot kodolfaktoru NFAT citoplazmā, un, no otras puses, tas nomāc pašu kodolfaktoru NFAT, novēršot tā aktivizāciju ar citiem enzīmiem.
Šīs apbrīnojamās parādības atšifrēšana ir piesaistījusi zinātnieku uzmanību. Charles A. Hoeffer, MD no Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, Teksasas Universitātes Dienvidrietumu medicīnas centrs un Viņu kolēģi pētījumā, kas publicēts The Journal of Neuroscience 2007. gadā, atzīmēja, ka DYRK gēns atrodas 21. hromosomā, tieši blakus Dauna sindroma kritiskās zonas zonai. Tieši pēc DYRK atklāšanas kļuva skaidrs, kāpēc Down gara sindromā papildus garīgiem traucējumiem un skeleta patoloģijām tiek novēroti arī imūno traucējumi.
Pētnieki izveidoja Dauna sindroma peles modeli, atspējojot NFAT un kalcineirīna gēnus. "Izslēdzot" šos vissvarīgākos šūnu regulatorus, peles piedzima ar raksturīgām izmaiņām ne tikai organismā kopumā, bet arī viņu inteliģences līmenī. Zinātnieki pārbaudīja peles spēju orientēties labirintos un atrast baseinā drošības salas.
Pētnieki atklāja kināzi ar duālu specifiskumu, un kalcineirīns, kas ir īpaši svarīgs nervu šūnu normālai attīstībai frontālās daivas garozā, ir pierādījis savu vērtību eksperimentos ar pelēm. Šis atklājums arī apstiprina augļa attīstības nervu un imūnsistēmas embrija attīstības kopīgumu.
Trīs 21. pāra hromosomas. Ilustrācija: Nacionālais cilvēka genoma izpētes institūts
Tomass E. Susans, Annans Jans no Džona Hopkinsa universitātes Medicīnas skolas un viņu kolēģi arī strādāja ar Dauna sindroma peles modeli, lai izprastu vēža augšanas mehānismus. 2008. gada janvārī viņu pētījumu rezultāti tika publicēti žurnālā Nature. Mēs runājam par tā saukto aizsarggēnu Ars, kas mūs parasti aizsargā no resnās zarnas adenomatozās polipozes, kurā resnās zarnas gļotādā aug dziedzeru polipi. Ars gēna mutācija “noņem” aizsardzību, tādējādi paverot ceļu šo šūnu deģenerācijai un audzēju attīstībai.
Zinātnieku izbrīnījumam nebija robežu, kad viņi atklāja, ka hibrīdos pelēm ar Dauna sindromu un pelēm ar mutanta Ars gēnu, kurām ir nosliece uz polipozi, zarnu audzēji tika novēroti ievērojami mazāk - par 44% - nekā tad, ja krustoja veselas peles un peles ar mutanta gēnu. Ars.
Dūnu pelēm bija trīs to 16. hromosomas kopijas, kas satur 50% 21. cilvēka gēnu pāra homologu. Īpaša interese bija pelēm ar Dauna sindromu, kuru genomā bija 16 pāri, no kuriem ir tikai 33 cilvēka homologi. Ets gēnam bija vislielākā aktivitāte starp šiem “33 varoņiem”, kuru pretaudzēju iedarbība bija atkarīga no tā kopiju skaita. Tās saīsinājums apzīmē "agrīnās [vēža] transformācijas stadijas". Parasti gēns ir arī audzēja augšanu ierobežojošs faktors, taču pēc mutācijas gēns, gluži pretēji, sāk stimulēt audzēja augšanu un jau sen ir pazīstams kā vēža "veicināšanas" gēns. Tas tika atklāts piena dziedzeru audzēju šūnās pelēm un pēc tam cilvēkiem.
Kā tas bieži notiek, jauni atklājumi nenoskaidroja priekšstatu par Dauna sindroma parādīšanos, bet tikai vēl vairāk to sajauca. Zinātniekiem vēl nav precīzi jānoskaidro, kā sindroms, kas izpaužas kognitīvo, skeleta un imūno traucējumu formā, pēkšņi bija saistīts ar vēža augšanu. Mūsdienās ir zināms, ka vēzis attīstās galvenokārt uz imūndeficīta fona, kas palielinās līdz ar vecumu, tāpēc šo slimību sauc arī par vecuma slimību. 16 gadu vecumā mūsu aizkrūts dziedzeris jeb aizkrūts dziedzeris var reaģēt uz simts miljoniem vai vairāk antigēnu. Līdz 60 gadu vecumam viņš reaģē tikai uz diviem miljoniem. Bet kā tas ir saistīts ar neironu nāvi, kas, kā jūs zināt, vispār nedalās (dalās tikai dažas cilmes šūnas), kas noved pie garīgās attīstības traucējumiem.
Līdz šim tas ir mūsu bioloģijas noslēpums, kas jo vairāk piesaista zinātkārus prātus, jo tā risinājums var noskaidrot vismaz četras problēmas - imūno, vēža, skeleta veidošanos un nervu šūnu dzīvotspēju. Mēs varam tikai gaidīt, kamēr turpmāki pētījumi šajā virzienā novedīs pie molekulārās terapijas izveidošanas bērniem ar Dauna sindromu viņu dzīves pirmajos gados, kad smadzenes ir visvairāk spējīgas uz izmaiņām.
Igors Lalajants, 15.09.2008