Katram 700 zīdainim pasaulē piedzimst viens ar Dauna sindromu. Mūsdienu diagnostikas metodes embrijā spēj noteikt bēdīgi slaveno papildu hromosomu tiešā nozīmē. Bet daudzi dod priekšroku neko nezināt, un daži, pat dzirdējuši šādu diagnozi, nolemj dzemdēt.
Starptautiskā Dauna sindroma diena tiek atzīmēta trešā mēneša divdesmit pirmajā, astoto gadu pēc kārtas. Datums nav nejaušs: tieši 21. martā viņi saistījās ar trim 21. hromosomas kopijām - visbiežāk sastopamo ģenētisko patoloģiju pasaulē. Sindroms ir pārsteidzošs un noslēpumains: pasaulē pagājušajā gadsimtā vidēji ir dzimis tāds pats skaits gandrīz identisku bērnu ar vienādām fiziskām un garīgām patoloģijām. Papildu hromosomas parādīšanās auglim nav atkarīga no rases, vecāku dzīvesvietas, viņu dzīvesveida un veselības stāvokļa.
Šo sindromu pirmo reizi aprakstīja angļu ārsts Lengdons Dauns (1828-1896). 1866. gadā savā darbā "Novērojumi par garīgi atpalikušu cilvēku etnisko klasifikāciju" viņš aprakstīja cilvēku ar garīga rakstura traucējumiem morfoloģiskās īpašības. Šāds bērns ārēji atšķiras no citiem bērniem: viņam ir slīpa acu forma, maza galva, plakana seja, neregulārs kodums, īsas rokas un kājas. Viņam ir traucēta kustību koordinācija un slikts muskuļu tonuss.
Papildus ārējo pazīmju detalizētai uzskaitīšanai Dr Down arī atzīmēja, ka bērniem ir bieži sirds un endokrīnās sistēmas defekti un ka bērni ar invaliditāti mācās. Leins norādīja uz artikulatīvās vingrošanas nozīmi viņu runas attīstībā, kā arī uz bērnu tieksmi atdarināt, kas var veicināt viņu mācīšanos. Lengdons Dauns pareizi konstatēja, ka šis sindroms ir iedzimts, taču kļūdaini to saistīja ar vecāku tuberkulozi. 1887. gadā Dovs publicēja pilnīgāku monogrāfiju "Garīgās slimības bērniem un pusaudžiem". Vēlāk garīgās atpalicības sindroms tika nosaukts Dr Down.
Lengdons Duns kļūdaini uzskatīja, ka bērna garīgā invaliditāte ir saistīta ar vecāku tuberkulozi. Šodien ir zināms, ka mazuļa ar Dauna sindromu risks ir atkarīgs no mātes vecuma. Gadu gaitā palielinās ģenētisko kļūdu skaits, palielinās risks saslimt ar slimu bērnu. Sievietēm līdz 25 gadu vecumam slima bērna piedzimšanas varbūtība ir 1/1400, līdz 30 - 1/1000, 35 gadu vecumam risks palielinās līdz 1/350, 42 gadu vecumā - līdz 1/60 un 49 gadu vecumam - līdz 1 / 12. Dīvainā kārtā svarīgs ir arī mātes vecmāmiņas vecums. Jo vecāka bija vecmāmiņa, kad viņa dzemdēja meitu, jo lielāka varbūtība, ka viņa dzemdēs savu mazdēlu vai mazmeitu ar Dauna sindromu.
Lengdons Dovs minēja arī apbrīnojamu viena sava pacienta piemēru, kuram ar mongoloīdu seju un citiem raksturīgiem skeleta traucējumiem tomēr bija pārsteidzoša atmiņa, viņš ārstam nolasīja milzīgas fragmentus no slavenā britu vēsturnieka Edvarda Gibbona (1737-1794) fundamentālā darba “Saulriets un Romas impērijas krišana”. Šodien mēs ar šo piemēru atzīmēsim, ka atšķirībā no Alcheimera slimības Dauna sindroma patoloģija neattiecas uz jūraszirdziņa giru vai hipokampu, kas atrodas dziļi smadzeņu temporālajās daivās un ir galvenā limbiskās sistēmas struktūra. Hipokampa bojājums cilvēkiem pasliktina atmiņu par notikumiem, kas ir tuvu bojājuma brīdim, iegaumēšanu, jaunas informācijas apstrādi un telpisko signālu atšķirību.
Reklāmas video:
Papildu hromosoma
Gandrīz gadsimtu pēc sindroma aprakstīšanas zinātnieki joprojām nevarēja saskaitīt cilvēka hromosomu skaitu. Visbeidzot, tas tika izdarīts, un ārsti, kas nodarbojās ar kritumu problēmu, par pārsteigumu atklāja, ka smadzeņu un sejas skeleta patoloģiju izraisīja tā sauktā trisomija jeb 21. pāra trīs hromosomu klātbūtne. Slimības cēlonis ir hromosomu atšķirības procesa pārkāpums gametu (olšūnu un spermas) veidošanās laikā, kā rezultātā bērns saņem no mātes (90% gadījumu) vai no tēva (10% gadījumu) papildu 21. hromosomu.
Vēlāk izrādījās, ka Dauna sindroms var rasties arī normāla 21. pāra hromosomu, tas ir, divu klātbūtnē. Bet tajā pašā laikā notiek vienas hromosomas sadaļas dublēšanās vai dubultošanās, kā rezultātā parādās patoloģisks hromosomas fragments ar nenoteiktu skaitu nezināmu gēnu. Tikai pēc tam, kad tika pabeigts darbs pie cilvēka genoma dekodēšanas, sāka pakāpeniski noskaidroties.
Kāpēc cilvēki ar Dauna sindromu bieži slimo
Galvenais sasniegums slimības ģenētiskā rakstura izpratnē bija saistīts ar nezināmu olbaltumvielu atklāšanu. Tam bija izteiktas fermentatīvās īpašības, kas tika atklātas imūnsistēmas (T-limfocītu) šūnu attīstības ģenētiskā fona izpētē pēc to aktivizācijas ar dažādiem antigēniem. T-limfocīti jo īpaši ietver "palīgus", kas palīdz izraisīt imūnreakciju.
Aktivētos limfocītos palielinās tā sauktā kodolfaktora NFAT koncentrācija, kas no citoplazmas pāriet šūnas kodolā un “ieslēdz” imūnās aizsardzības gēnus. Viens no šiem gēniem ir DNS gabals, kas kodē olbaltumvielu kanālu, caur kuru kalcija joni nonāk citoplazmā. Kalcija koncentrācijas palielināšanās aktivētos T-limfocītos izraisa to attīstību un dalīšanos, tāpēc pats imūnais process.
Dauna sindroms ir saistīts ar ģenētiskām novirzēm 21. hromosomu pārī. Nozīmīga loma tajā ir nesen pētītajam DYRK fermentam, kura gēns atrodas tiešā "Dauna sindroma kritiskās zonas" tuvumā.
RNS interferences metode, kas ietver mazu RNS molekulu "iejaukšanos", kas ar specifisku enzīmu palīdzību iznīcina garās kurjera RNS molekulas, kas pārnēsā ģenētiskas "komandas" no kodola līdz citoplazmai, ļāva dažus gēnus "izslēgt" un detalizēti izpētīt visu procesu.
Toreiz tika atklāts nezināms proteīns - fermenta kināze ar divkāršu funkciju, un to sauca par "duālo specifisko kināzi" (DYRK). No vienas puses, tas "dzēš" kalcineirīna aktivitāti, tādējādi saglabājot kodolfaktoru NFAT citoplazmā, un, no otras puses, tas nomāc pašu kodolfaktoru NFAT, novēršot tā aktivāciju ar citiem enzīmiem.
Šīs apbrīnojamās parādības atšifrēšana ir piesaistījusi zinātnieku uzmanību. Čārlzs A. Hofers, MD no Bailoras Medicīnas koledžas, Hjūstona, Asims Dei, Teksasas Universitātes Dienvidrietumu medicīnas centrs un viņu kolēģi pētījumā, kas publicēts The Journal of Neuroscience 2007. gadā, atzīmēja, ka DYRK gēns atrodas 21. hromosomā, tieši blakus Dauna sindroma kritiskās zonas zonai. Tieši pēc DYRK atklāšanas kļuva skaidrs, kāpēc Down gara sindromā papildus garīgiem traucējumiem un skeleta patoloģijām tiek novēroti arī imūno traucējumi.
Pētnieki izveidoja Dauna sindroma peles modeli, atspējojot NFAT un kalcineirīna gēnus. "Izslēdzot" šos vissvarīgākos šūnu regulatorus, peles piedzima ar raksturīgām izmaiņām ne tikai organismā kopumā, bet arī viņu inteliģences līmenī. Zinātnieki pārbaudīja peles spēju orientēties labirintos un atrast baseinā drošības salas.
Pētnieki atklāja kināzi ar duālu specifiskumu, un kalcineirīns, kas ir īpaši svarīgs nervu šūnu normālai attīstībai frontālās daivas garozā, ir pierādījis savu vērtību eksperimentos ar pelēm. Šis atklājums arī apstiprina augļa attīstības nervu un imūnsistēmas embrija attīstības kopīgumu.
Vai Dauna sindroms bloķē vēzi?
Tomass E. Susans, Annans Jans no Džona Hopkinsa universitātes Medicīnas skolas un kolēģi ir strādājuši arī ar Dauna sindroma peles modeli, lai izprastu vēža augšanas mehānismus. 2008. gada janvārī viņu pētījumu rezultāti tika publicēti žurnālā Nature. Mēs runājam par tā saukto aizsarggēnu Ars, kas mūs parasti pasargā no resnās zarnas adenomatozās polipozes, kurā resnās zarnas gļotādā aug dziedzeru polipi. Ars gēnu mutācija "noņem" aizsardzību, tādējādi paverot ceļu šo šūnu atjaunošanai un audzēju attīstībai.
Zinātnieku pārsteigums nebija ierobežots, kad viņi atklāja, ka hibrīdos ar pelēm ar Dauna sindromu un pelēm ar mutantu Ars gēnu, kurām ir tendence uz polipozi, zarnu audzēji tika novēroti par 44% mazāk nekā tad, ja krustoja veselas peles un peles ar mutantu Ars gēnu.
Dūnu pelēm bija trīs to 16. hromosomas kopijas, kas satur 50% 21. cilvēka gēnu pāra homologu. Īpašu interesi izraisīja peles ar Dauna sindromu, kuru 16 pāru genomā ir tikai 33 cilvēka homologi. Ets gēnam bija vislielākā aktivitāte starp šiem “33 varoņiem”, kuru pretaudzēju iedarbība bija atkarīga no tā kopiju skaita.
Tās saīsinājums apzīmē "agrīnās [vēža] transformācijas stadijas". Parasti gēns ir arī audzēja augšanu ierobežojošs faktors, taču pēc mutācijas gēns, gluži pretēji, sāk stimulēt audzēja augšanu un jau sen ir pazīstams kā vēža "veicināšanas" gēns. Tas tika atklāts piena dziedzeru audzēju šūnās pelēm un pēc tam cilvēkiem.
Kā tas bieži notiek, jauni atklājumi nenoskaidroja priekšstatu par Dauna sindroma parādīšanos, bet tikai vēl vairāk to sajauca. Zinātniekiem vēl nav precīzi jānoskaidro, kā sindroms, kas izpaužas kognitīvo, skeleta un imūno traucējumu formā, pēkšņi bija saistīts ar vēža augšanu. Mūsdienās ir zināms, ka vēzis attīstās galvenokārt uz imūndeficīta fona, kas palielinās līdz ar vecumu, tāpēc šo slimību sauc arī par vecuma slimību.
16 gadu vecumā mūsu aizkrūts dziedzeris jeb aizkrūts dziedzeris var reaģēt uz simts miljoniem vai vairāk antigēnu. Līdz 60 gadu vecumam viņš reaģē tikai uz diviem miljoniem. Bet kā tas ir saistīts ar neironu nāvi, kas, kā jūs zināt, vispār nedalās (dalās tikai dažas cilmes šūnas), kas noved pie garīgās attīstības traucējumiem.
Tādējādi turpmāki Dauna sindroma pētījumi paver perspektīvas svarīgiem atklājumiem, kas var atklāt dažādas problēmas: imūno, vēža, skeleta veidošanos un nervu šūnu dzīvotspēju. Līdz ar to ārstu un biologu darbs ir ceļš uz molekulārās terapijas iespējas realizēšanu bērniem ar Dauna sindromu jau agrīnā vecumā, kad smadzenes visvairāk spēj veikt izmaiņas.